Новости Словари Конкурсы Бесплатные SMS Знакомства Подари звезду
В нашей
базе уже
59876
рефератов!
Логин

Пароль

Антидепрессанты нейрохимические аспекты механизма действия

Антидепрессанты нейрохимические аспекты механизма действия.
Антидепрессанты: нейрохимические аспекты механизма действия
Как новый класс психоактивных веществ антидепрессанты появились в конце 50-х годов, когдашвейцарский психиатр R.Kuhn впервые сообщил о терапевтическом эффекте имипрамина, наблюдавшемся у депрессивных больных. Препарат, являющийсятрициклическим производным иминодибензила, первоначально рассматривался как структурный аналог аминазина, однако он не показал какого-либо нейролептическогоэффекта. Несколько ранее появились данные о том, что противотуберкулезный препарат "Ипрониазид" оказывает благоприятное влияние на настроение,причем этот эффект не связан со специфическим противомикробным действием вещества. Таким образом, в распоряжении психиатров оказалось сразу двахимически несходных между собой психотропных препарата с антидепрессивным действием.Следует отметить, что появление антидепрессантов совпало повремени с интенсивным развитием функциональной нейрохимии и фармакологии нейромедиаторов мозга, прежде всего моноаминов, т.е. норадреналина (НА), инезадолго до того открытых дофамина и серотонина. Было также показано, что резерпин способен вызывать седативный эффект, напоминающий состояниепсихической депрессии, который хорошо коррелировал с истощением депо моноаминов в организме, в том числе в специфических структурах головного мозга.Клиницисты, применявшие резерпин для лечения артериальной гипертонии, у 15% больных наблюдали развитие симптомов психической депрессии. На основе этихданных возникли первые гипотезы о возможных механизмах действия антидепрессантов. Имипрамин стал рассматриваться как ингибитор обратногозахвата моноаминовых нейромедиаторов, ипрониазид и его аналоги – как ингибиторы моноаминоксидазы, фермента, ответственного за метаболическую деградациюнорадреналина, дофамина и серотонина. Оба воздействия влекут за собой усиление нейромедиаторной функции указанных моноаминов, что, как предполагалось, и лежитв основе антидепрессивного эффекта указанных веществ. Одновременно начались интенсивные поиски биохимических маркеров депрессий.Вслед за этими первыми открытиями начались, с одной стороны, интенсивные поиски новых активных соединений с антидепрессивной активностью и сдругой – глубокие исследования по нейрохимии депрессий и изучению возможных механизмов действия антидепрессантов. Поскольку ранние гипотезы о механизмедействия антидепрессантов базировались на убедительных экспериментальных данных, они не утратили своего значения и в настоящее время.Удалось обнаружить целый ряд нейрохимических изменений в характеристиках нейромедиаторных систем мозга у депрессивных больных. Важныерезультаты были получены при посмертном исследовании мозга больных депрессией. Так, были подробно описаны изменения таких характеристик системынейромедиаторов-моноаминов, как содержание этих веществ в структурах мозга, плотность соответствующих рецепторов, их функциональная активность, параметрырадиорецепторного связывания специфических лигандов с мембранами тромбоцитов и лейкоцитов,концентрация метаболитов моноаминов в ликворе, нейроэндокринные и другие показатели. Некоторые из этих характеристик стали использовать при оценкетяжести депрессии, характера ее течения, эффективности терапии антидепрессантами.В настоящее время в практической медицине используетсябольшое число антидепрессантов разного химического строения, отличающихся между собой по фармакологическому и нейрохимическому профилю, особенностямклинического применения. Согласно некоторым оценкам в 1997 г. на разных стадиях изучения находилось не менее 125 препаратов с антидепрессивной активностью,причем поиск новых перспективных соединений продолжается. Следует иметь в виду, что около 30% больных оказываются резистентными к терапии антидепрессантами,что постоянно стимулирует поиск новых препаратов этого класса.Таблица 1. Классификация современных антидепрессантов1. Трициклические (классические) антидепрессанты (ТЦА) и родственные им соединенияПредставители: имипрамин, дезипрамин, амитриптилин, пиразидолМеханизм действия: неселективное угнетение обратного захвата НА и серотонина(5-HT) нервными окончаниями соответствующих структур мозга, обратимое ингибирование моноаминооксидазы - МАО(пиразидол)2. Селективные ингибиторы обратного захвата НА и серотонина(СИОЗНС)Представители: венлафаксин, милнаципранМеханизм действия: избирательное угнетение обратного захвата НА и серотонинанервными окончаниями3. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)Представители: флуоксетин, пароксетин, сертралин, циталопрам,кломипрамин и др.Механизм действия: избирательное угнетение обратного захватасеротонина нервными окончаниями4. Ингибиторы моноаминоксидазыа) необратимыеПредставители: фенелзин, транилципроминб) обратимыеПредставители: моклобемид, пиразидол5. Активаторы обратного захвата серотонинаПредставитель: тианептин (синоним - коаксил)6. Антидепрессанты с рецепторным механизмом действияПредставители:Миансерин - антагонист альфа2-адренорецепторов и 5-HTпостсинаптических рецепторов серотонинаНафазодон - блокирует постсинаптические серотониновые рецепторы5-HT2-типа, проявляет умеренный аффинитет к мембранномутранспортеру серотонинаМиртазапин - а) блокирует пресинаптические альфа2-адренорецепторы, угнетающиевысвобождение серотонина, в результате чегосеротонинергическая нейропередача усиливается; б) блокируетпостсинаптические 5-HT2- и 5-HT3-рецепторы, что ведет к модуляции серотонинергической нейропередачиТаблица 2. Избирательность сродства антидепрессантов к специфическим мембранным переносчикам нейромедиаторов-моноаминовАнтидепрессанты 50% ингибиторная концентрация (мкМ) 5-НТ НА ДА Трициклические имипрамин 0,5 0,2 8,7 дезипрамин 0,2 0,03 50,0 амитриптилин 0,49 0,05 4,0 хломипрамин 0,04 0,3 12,0 Нетрициклические номифензин 12,0 0,03 0,14 мапротилин 30,0 0,08 - циталопрам 0,014 32,0 - флуоксетин 0,06 10,0 - зимелидин 0,24 2,7 12,0 Таблица 3. Активность некоторых антидепрессантов по угнетению обратного захвата серотонина в сравнении с ихсредними терапевтическими дозами в клинике (по BE.Leonard. Fundamentals of Psychopharmacology, Wiley, 1997)Антидепрессант Активность Средняя in vitro IC50(мкМ) in vivo доза (мг/кг) терапевтическая доза (мг в день) Пароксетин 0,01 1,9 20-50 Сертралин 0,06 2,9 50-200 Флуоксетин 0,27 7,0 20-40 Флувоксамин 0,54 7,4 100-200 Кломипрамин 0,10 17,0 75-150 Имипрамин 0,81 30,0 75-150 Амитриптилин 1,20 30,0 75-150 Таблица 4. Побочные эффекты ТЦА• Антихолинергичес
Умар.Ш. был тут !!!!!
 
давайте изгоним мат !!!
 
ДОБРОЙ НОЧИ ОТ Ъ
ЛОКИ ИНО
 
ДМК МЭ
 
где инфааа?